《让光编写生命信息——Tu 的DNA 探针合成与检测光开关阵列专利的科学价值》

涂向真

10/10/2026

 

图注：电子寻址电路控制微型光开关，使光到达玻璃板上的指定区域，配合去保护与核苷酸连接步骤，逐步合成 DNA 探针。同一阵列也可用于杂交后探针的选择性照明与荧光检测。图中结构与尺寸为概念示意。

光不仅能帮助人类观察生命，也能成为操作生命分子的工具。当照明的位置和时间能够精确控制时，光就可以选择性地启动局部反应，使同一块芯片上的不同区域形成不同的 DNA 序列。

涂向真（Xiang Zheng Tu）的美国发明专利 US 6,731,831 B2《用于 DNA 探针合成与检测的光开关阵列组件》，于 2002 年 2 月 27 日申请、2004 年 5 月 4 日授权。它将微型光开关、驱动电路与 DNA 探针载体结合，提出用电子指令安排照明，进而控制探针合成与检测的技术方案。

这项发明的科学与技术价值，在于把微电子、微机电系统、光学和分子生物学连接起来，为精细、可编程的生物分子操作提供一种器件平台。

一、在 DNA 芯片下方设置微小的“光门”

可以把这项发明理解为：在 DNA 芯片下方排列许多微小的“光门”，每扇门对应一个探针位置。计算机选择哪些门打开，光便到达相应区域。

专利的基本结构包括硅衬底、光开关阵列、集成驱动电路、背面通光孔，以及上方承载 DNA 探针的玻璃板。通光孔、光开关和探针位置相互对应，使局部照明可以通过电子寻址实现。

这种结构针对的是一个实际问题：当芯片上存在大量微小反应区域时，如何准确选择照明位置，并使这种选择能够反复、自动地执行？

二、用微小位移调节光的通过

专利提出采用基于 Fabry–Perot 腔的光开关。这种光学腔由两层薄膜反射镜及其间的微小空气间隙组成。

光在腔内多次反射并发生干涉，透光程度随腔间距变化。施加电压后，静电力使可动薄膜发生位移，改变间隙，从而切换透光状态。其控制关系可以概括为：

电子指令 → 静电驱动 → 薄膜位移 → 透光状态改变。

这里所说的减少机械扫描，主要指减少外部扫描平台和光学跟踪机构的使用；光开关内部仍然存在微小机械运动。

这一设计体现了 MEMS 的特点：把微机械结构与电路、光学功能结合，使微小位移参与分子尺度的操作。

三、光像一把“分子开锁钥匙”

DNA 由含有 A、T、G、C 四种碱基的核苷酸按一定顺序连接组成。人工合成时，需要逐步加入指定单体，同时防止未选定位置发生连接。

在直接光去保护的合成方法中，生长链的末端羟基受到光敏保护基保护，暂时不能参与下一步偶联。适当光照去除保护基后，羟基被释放，便可以接上新的核苷酸。

常见的光敏保护基包括 NPPOC 及其衍生物。合成过程可以概括为：

末端受保护 → 选择性光照去保护 → 接入携带末端保护基的核苷酸单体 → 清洗及其他处理 → 下一轮选择性光照。

因此，光负责开放反应位点，化学反应负责连接核苷酸。完整的磷酰胺化学合成还需要氧化等处理，最后去除其余保护基。

Tu 的专利讨论了直接光去保护、光刻胶配合酸去除 DMT 保护基，以及含光酸发生剂膜层等路径。不同路径中，光参与反应的方式有所区别，共同要求是精确选择照明区域。

四、光如何“写入”不同的 DNA 序列？

假设芯片上有甲、乙两个合成位置，本轮甲需要接入 A，乙需要接入 G。以直接光去保护流程为例，可以分别操作：

步骤	选择性照明位置	加入的单体	结果
1	甲	携带末端保护基的 A 单体	甲接入 A，乙保持受保护
2	乙	携带末端保护基的 G 单体	乙接入 G，甲新末端保持受保护

两步之间需要清洗，并完成相应的化学处理。不断改变照明位置和单体种类，便能使不同区域形成不同序列。

其他光控合成系统可以使用实体掩模或数字微镜器件（DMD）生成照明图案。Tu 专利的特点，是把可寻址光开关与探针载体组合，使各位置的照明选择通过组件内的开关阵列实现。

这与半导体光刻具有相似的思路：光定义空间位置，后续加工或化学反应在这些位置执行。

五、为什么照明质量影响合成准确性？

一些常用光敏保护基可以响应近紫外光，365 nm 是常见的工作波长之一；具体波长和曝光剂量取决于保护基与工艺条件。

照明质量会影响最终序列：

·        曝光不足：去保护不完全，部分分子可能漏接核苷酸。

·        杂散光或光学串扰：未选定位置发生去保护，可能引入错误连接。

·        多轮误差累积：每一步的小误差都会影响完整序列的产率和纯度。

因此，光开关不仅需要能够开启和关闭，还需要具有适当的透光效率、开关对比度、照明一致性和工作稳定性。精确照明是合成质量的重要条件，试剂质量与反应效率也同样关键。

六、同一阵列兼顾合成与检测

这项专利还提出利用光开关阵列选择性地照明杂交后的 DNA 探针。

当带荧光标记的样本与某个探针结合时，照射该位置可以产生荧光信号。结合位置与已知探针序列的对应关系，就能获得样本的相关序列信息。

从系统设计上看，同一套位置寻址方式可以用于“制造探针”和“读取探针信号”，为设备集成提供条件。不过，光开关主要负责选择照明位置，荧光信号仍需光电探测器和相应检测光路读取。

七、与酶促合成及光控神经的联系

光控分子操作并不限于传统化学合成。2020 年的一项研究利用图案化紫外光释放被螯合的钴离子，局部激活末端脱氧核苷酸转移酶（TdT），实现并行酶促 DNA 延长，并展示了数字信息存储。

这属于后来发展的相关研究，不能据此认定 Tu 专利已经实现了该酶促工艺。两者共享的工程需求，是把光精确送到指定反应区域。

光控神经，尤其光遗传学，也具有类似的时空控制需求，但其作用对象不同：

比较内容	光控 DNA 合成	光控神经（光遗传学）
光响应对象	光敏保护基或其他光化学体系	神经细胞表达的光敏蛋白
主要作用	控制局部反应和链延长	改变离子流及神经电活动
空间选择	芯片上的合成区域	指定细胞或神经回路
时间选择	去保护及反应的安排	神经刺激的时刻和持续时间

代表性的光遗传学研究利用 ChR2 实现了毫秒尺度的神经活动控制。

由此可以作出工程上的推论：可寻址光开关阵列可能为多位置神经刺激提供设计参考。但将其用于神经研究，还需验证波长、光功率、响应速度、组织散射和生物兼容性，不能直接等同于现成的神经控制器件。

八、专利的科学与技术价值

Tu 的专利把几个不同尺度的过程连接起来：集成电路处理指令，MEMS 结构调节光，局部照明参与分子反应，探针阵列承载并读取生物信息。

它的价值首先是跨学科集成，使半导体技术的空间控制能力服务于生物分子操作；其次是可编程的位置选择，为并行、自动化的探针制造提供条件；再次是合成与检测共用寻址平台，为系统小型化和功能整合提供思路。

这些是技术架构的意义。实际能够达到的准确率、速度、可靠性和成本优势，则需要实验与制造数据验证。

“让光编写生命信息”是对这一过程的形象表达：电子程序安排照明，照明选择反应位置，化学步骤逐步构建 DNA 序列。它展示了芯片技术参与生命科学的一条路径——从处理电子信息，走向制造与读取分子信息。